Die Stadt wurde auf einer Talsandinsel am Elbübergang im Schutz einer Wasserburg gegründet. Herren der Burg waren zunächst die Ministerialen von Ileburg (Eilenburg), die 1228 hier auch das Kloster Marienstern stifteten.
Der hohe Wasserstand der Elbe während des Hochwassers im August 2002 zwang die Kreis- und Landesverwaltung zur vollständigen Evakuierung von Mühlberg. Doch die Deiche hielten, von den Einheimischen als „Wunder von Mühlberg“ gefeiert.
Das Zisterzienser Nonnenkloster Marienstern, 1228 gegründet, 1539 säkularisiert, wird seit 2000 durch den Orden der Claretiner wiederbelebt.